Piše: C.R.
Raziskovalci Instituta Jožef Stefan (IJS) so v sodelovanju s tujimi kolegi prispevali k napredku na področju razvoja zdravila proti bolezni covid-19. Članek z ugotovitvami njihove raziskave je bil v teh dneh objavljen v eni najbolj uglednih mednarodnih znanstvenih revij Science.
“Članek vzbuja upanje, da smo stopili velik korak bližje k zdravilu za covid-19,” so po današnji spletni novinarski konferenci sporočili z instituta in dodali, da se članek nahaja spletni povezavi sta.si/qFHzJu.
Omenjeni članek je objavil Dušan Turk skupaj s sodelavci Odseka za biokemijo, molekularno in strukturno biologijo na IJS ter tujimi kolegi, in sicer pod naslovom X-ray screening identifies active site and allosteric inhibitors of SARS-CoV-2 main protease – Presejalni test z rentgensko difrakcijo na kristalih glavne proteaze razkril zaviralce virusa SARS-CoV-2.
Kot so sporočili z IJS, je virus SARS-CoV-2 za človeštvo nov patogeni organizem, na katerega imunski sistem ne najde vedno pravega odziva in lahko vodi v huda bolezenska stanja, ki se v določenem deležu končajo s smrtnim izidom.
“Cepljenje prebivalstva je v teku, vendar proizvodne kapacitete ne zadoščajo, da bi precepili prebivalstvo, še preden se bo virus spremenil do te mere, da bo potrebno narediti nova cepiva. Dodatno otežuje situacijo spomin imunskega sistema, ki v tem primeru ohrani zaščito pred virusom le krajši čas,” so zapisali v institutu.
Zaradi tega je smiselno iskati zdravila, to so učinkovine, ki bi lahko olajšale potek bolezni oziroma pozdravila obolele. Razviti nova zdravila pa je večinoma dolgotrajen proces, zato je po navedbah IJS smiselno izhajati iz obstoječih učinkovin, ki so že v uporabi oziroma so bile vsaj deloma klinično preizkušene.
Kot pojasnjujejo, zdravila delujejo na molekularne tarče. Ker imajo virusi relativno majhen genom, skrajni domet današnje stopnje razvoja znanosti in tehnologij omogoča presejati posamezne virusne proteine. Ti nastanejo, potem ko se SARS-CoV-2 genom v obliki RNK v celici gostitelja iz branih okvirjev prevede v aminokislinska zaporedja.
Po cepitvi s proteazo teh peptidov nastanejo proteini, ki omogočijo nastanek novih virusnih delcev. Zato je najbolj izpostavljena in raziskana tarča virusnega proteina glavna proteaza, imenovana Mpro. Mpro je cisteinska proteaza. Zaviranje, to je inhibicija tega proteolitičnega encima, lahko tako prepreči nastajanje novih virusov in s tem ustavi bolezen.
In tega področja se je lotil mednarodni konzorcij 30 institucij pod vodstvom nemške raziskovalne ustanove DESY (Deutsche Elektronen Synchrotron) in Univerze v Hamburgu, ki se je vzpostavil ob nastopu epidemije bolezni covid-19 marca lani.
Konzorcij je zastavil masovni presejalni test potencialnih zaviralcev delovanja Mpro-ja na osnovi 5953 substanc iz dveh knjižnic učinkovin za ponovno uporabo. Te substance se je nato ko-kristaliziralo z Mpro-jem oziroma se je z njimi namočilo kristale Mpro-ja, še navajajo v IJS.
Približno polovica substanc je omogočila snemanje difrakcijskih podatkov, 43 je bilo izdvojenih za nadaljnjo analizo, ki je vodila do 29 struktur kompleksov. Večina, to je 16 substanc se je vezala v aktivno mesto encima, preostanek pa na druga vezavna mesta.
Ta so še posebej zanimiva, ker gre za tako imenovana alosterična mesta, ki posredno delujejo na aktivnost encima in zato ne delujejo na podobne cisteinske proteaze gostitelja. Tako izbrane substance se je naneslo na kulture celic, okužene z virusom SARS-CoV-2: enajst med njimi se je izkazalo za uspešne zaviralce virusa.
V članku izpostavljene substance je po pojasnilih IJS smiselno testirati na njihove učinke za blaženje bolezni, njihova struktura pa lahko služi kot izhodiščna substanca v postopkih optimizacije, ki bodo lahko privedle do učinkovin, ki bodo ustavile delovanje molekul MPro-ja v pacientih.
“Pričakujem, da bo teh 11 substanc, ki smo jih izpostavili, zagrabila medicinska oziroma farmacevtska stroka in jih poskušala validirati tudi v praksi. Če so neke substance že validirane in v splošni uporabi, so validirane pod določenimi pogoji za določeno bolezen – zdaj pa je treba preveriti, pod kakšnimi pogoji so primerne tudi za drugo in kako učinkovite so,” je povedal Turk.
